Bu yazı deneysel bir makalenin incelemesidir. Makale: https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2020.113552. Bu makalede fareler üzerinde çalışılmıştır. İnsanlar üzerinde çalışılmamasının nedeni Alzheimerın etkilerinin 20-30 yıl gibi süreler sonra ortaya çıkması ve genetik olarak farelerin kontrol edilebilmesi, insanların edilememesi olmuştur. Ölçüm ve deneylerin detayları method kısmında anlatılmıştır.
Introduction
Alzheimer hastalığı çevresel faktörlerden etkilenen hastalıklardan biridir. Hafıza gibi bilişsel işlevlerde ilerleyici bozulma ile karakterize edilir. Son epidemiyolojik araştırmalar, erken gelişim döneminde yaşanan stresli çevresel faktörlerin, örneğin kötü muamele, ihmal ve bir ebeveynin kaybının, Alzheimer hastalığı geliştirme olasılığını artırabileceğini öne sürmüştür (Norton vd., 2011; Radford vd., 2017; Seifan vd., 2015).
Bunlarla beraber Acquired Predisposition (edinilmiş yatkınlık) kavramına da yer verilmiştir. Yani yatkınlık denilen şeyin sadece kontrolümüz dışında gelişen ve genetik temelli şeyler olmadığına, bazen hayatımızın bir döneminde yaşadığımız çevresel şeylerin bizi sonraki yaşlarda gelişebilecek bozukluklara yatkın hale getirebildiğine değinilmiştir.
Burada makalenin geri kalanını anlayabilmemiz için bilmemiz gereken bazı tıbbi terimlere değinmemiz gerekmektedir.
1) Mikroglia (Microglia):
-
Beynin bağışıklık hücreleridir.
-
Temizlik yaparlar.
-
Hasarlı hücreleri ve çöpleri temizlerler.
-
Enfeksiyon veya tehlike olduğunda ilk tepkiyi veren hücrelerdir.
Normal koşullarda mikroglialar; sessiz ve izleyici durumdadır, çevreyi sürekli “tarar”, sorun varsa aktifleşir. Erken dönemde aktivasyonu; aşırı aktif olması, beyni sürekli alarm halinde tutması, bu durumun iltihap yaratması, damar yapısını bozması, kan-beyin bariyerine zarar vermesi ve Alzheimer sürecini hızlandırması ile sonuçlanır. Mikroglia gibi yararlı bir yapı erken dönemde fazla aktif kaldığında aslında beynin yararına olan yapısı tam tersi etkiyi yaratmaya başlıyor. Yani dolaylı yoldan mikrogliaların fazla çalışması Alzheimerı besleyen bir duruma dönüşüyor çünkü Alzheimer aynı zamanda bir damar hastalığıdır.
2) APP PROTEİN: APP beyinde bulunan bir ana proteindir ve mutasyona uğraması sonucunda Aβ plağa dönüşür. Bu da insan Alzheimerında görülen biyolojik faktörlerden biridir. Bu makalede AB plağı fazla bulunan fareler genetik olarak Alzheimera yatkın kabul edilmiştir.
2 önemli terimden bahsettik: 1. Mikroglialar fazla çalıştığında beyin bağışıklık sistemi yapısını ve damar yapısını bozarak Alzheimer’ı destekleyen bir yapıya dönüşüyor. 2. terim ise makalede uygulanan deneyde kullanılan farelerde AB plağı fazla bulunan fareler Alzheimer’a genetik yatkın kabul edilmiş. Çünkü AB plak beyinde birikerek Alzheimer’a neden oluyor.
Method
Bu makalede toplamda 4 adet fare grubu mevcuttur.
-
Normal gen, Maternal separation (anneden ayrılma travması) yok
-
Normal gen, Maternal separation (anneden ayrılma travması) var
-
Genetik yatkınlık var, Maternal separation yok
-
Genetik yatkınlık, Maternal separation var
Alzheimer’a yatkın olan 2 grup fare vardır. Alzheimera yatkın olmayan 2 grup fare vardır. Neden bu kadar çok grup var diyecek olursanız yapılan deneyin çıkabilecek her sonucunu gözlemlemek için kontrol grubu yani manipüle edilmeyen grup 2 tane tutulmuş aynı şekilde deney grubu da 2 tane tutulmuş. Yani bu aslında deneyin geçerlilik değerini artıran bir durum. Bu şekilde dışsal değişkenler kontrol altına alınmış.
Yukarıdaki tabloda görüldüğü gibi P0 evresinde doğan fareler P2 evresine kadar bekletildikten sonra P2 ve P15 evreleri arasında her gün annelerinden 3 saat ayrı tutulup sonra yine aynı ortama konulmuştur. Bu durum 13 gün boyunca uygulanmıştır. Not: Bu ayrılma yapılırken dışsal değişkenlerin kontrol edilebilmesi için oda sıcaklıkları aynı tutulmuş; farelerin beslenmesi sağlanmış ve extradan sisteme dahil olabilecek hiçbir korkutucu durum yaşatılmamıştır. Farelere yaşatılan tek stres anneden ayrılma stresi olmuştur. Makalenin en can alıcı noktası olan Erken Dönem Çocukluk Stresinin Alzheimer’e etkisi ölçüldüğünden fareler P15 evresinden P45’e kadar gözlemlenmemiş ve büyümeleri beklenmiştir çünkü Alzheimer belirtilerini geç gösteren bir hastalıktır. P45’te ölçüm ve gözlemler başlamış P120’ye kadar devam etmiştir.
Ölçümler
Mekansal hafıza ölçümü: Farelerin P45’te hafızalarının ne durumda olduğu gözlemlenebilmesi için anne ayrılığı yaşatılan fareler bir kutuya alınıp bir süre ortama alışmaları beklenmiştir. Sonra belirli bir süreliğine o kutudan ayrılıp bir süre başka bir yerde bekletilip tekrar aynı kutuya konulmuş ve az önce konulduğu kutuyu hatırlıyor mu bu gözlemlenmiştir. Eğer fare kutunun içinde donma tepkisi veriyorsa bu korku tepkisi kabul edilmiş ve ortamı hatırlamıyor kabul edilmiş, aynı şekilde nesnelere burnuyla fazla yaklaşıp kokluyorsa bu o nesneyi tanımadığı yani hatırlamadığı sonucuna varılmış bu da hafıza korunmamış anlamına gelmiş. Eğer fare konulduğu ortamda rahat hareket ediyorsa, donma tepkisi vermiyorsa ve nesneye burnu ile çok yaklaşmıyorsa bu da hatırladığı anlamına gelmiş, yani hafıza korunmuş kabul edilmiş.
Bağlamsal Hafıza Ölçümü -> Korku Şartlandırması: Bu ölçümde fareler tabanı metal olan bir kutuya konulmuş ve onlara bir ses dinletildikten hemen sonra metal tabandan korkutacak kadar elektrik verilerek sese karşı klasik koşullandırılmış. Sonraki süreçte fareler tekrar aynı ortama konulduğunda ve o ses dinletildiğinde donma tepkisi verirlerse hafıza korunmuş kabul edilmiş, fakat fareler sese normal tepkiler veriyorsa bu da hafıza korunmamış yani elektrik aldığını unutmuş anlamına gelmiş.
Prefrontal Korteks Görüntülemesi
Bu son kısımda fareler derin anestezi altına alınıp beyinleri çıkarılmış ve belirli kimyasallar beyne enjekte edilerek AB plakları boyaması sağlanmış. (AB plak Alzheimera neden olan mutasyonlu proteinlerdi.) Ve boya yoğunluğu anne ayrılığı yaşatılmayan farelerle karşılaştırılmış.
Results
Mekansal hafıza ölçümlerine bakıldığında Alzheimera genetik yatkınlığı olan ve erken dönemde stres yaşatılan fareler eskiden konuldukları mekanı hatırlamamış ve tekrar oraya konulduklarında korkma tepkisi vermişler. Yani HAFIZA KORUNMAMIŞ. Kalan 3 grubun verdikleri tepkiler normal olmuş ve hafızaları korunmuş. Yani genetik olarak Alzheimer’a yatkın olan ama stres almayan fareler mekanı hatırlamış. Buradan “Alzheimera genetik olarak yatkın olmak hastalığın nüksetmesinde belirleyici etken olmadı” çıkarımı yapılabilir.
Bağlamsal hafıza testinde (elektrik verilme ölçümü) tüm grup fareler sesi hatırlamış ve korku tepkisi vermişler. Bu hipotez için eksi gibi gözüküyor olabilir fakat makalede bu durum şöyle açıklanmış; Alzheimer beynin prefrontal cortex ve Hippocampus bölgelerine zarar veriyor fakat korku aynı zamanda Amygdala (Amigdala) ile bağlantılı olduğu için Alzheimer ilerlese bile Amygdala bu durumu hatırlatabilir denmiş. Son olarak Prefrontal Kortex görüntülemesine baktığımızda sağ en altta bulunan görüntüleme genetik yatkınlığı olan ve stres alan fare grubuna ait. Bu renkli kısımlar mutasyonlu APP proteinidir. Diğer gruplara göre çok daha belirgin şekilde boya gözlemlenmiş.
Discussion
Sonuçlardan da görüldüğü üzere erken dönem stresi tek başına Alzheimerın seyri için bir etken değil, Alzheimere genetik yatkın olmak da tek başına hastalığın seyri için bir etken değil fakat bu iki durum birleştiğinde hastalığın seyri oldukça keskin bir şekilde hızlanmış ve çok daha ağır bir şekilde seyretmiş.
Genetik yatkınlık = tek başına hastalık değil Stres tek başına -> Alzheimer benzeri tablo yok İkisi birlikte -> hafıza bozuluşu + AB plak artışı
Kaynakça
Tanaka, T., Hirai, S., Hosokawa, M., Saito, T., Sakuma, H., Saido, T., Hasegawa, M., & Okado, H. (2021). Early-life stress induces the development of Alzheimer’s disease pathology via angiopathy. Experimental Neurology, 337, Article 113552. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2020.113552
